先來一起看一個真實案例

某制藥企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品出現(xiàn)了開裂、分層、上下濃度不均一以及復(fù)水性差的問題。多方詢問后找到了德祥Tegent的工程師尋求解決方案。

德祥的工程師通過檢查樣品，很快確定了問題所在：這是產(chǎn)品預(yù)凍過程中的過冷現(xiàn)象（supercooling）導(dǎo)致的問題。

過冷現(xiàn)象（supercooling）是什么？為什么會導(dǎo)致這么嚴重的產(chǎn)品質(zhì)量問題？

過冷（supercooling）

液體的凝固需要凝結(jié)核。在缺乏凝結(jié)核的情況下，液體在冰點下并不會直接凝固。等到溫度降低至冰點以下溫度的某個溫度（對于純水而言可能低至-20℃）時，由于隨機事件（包括振動或者雜質(zhì)等）形成凝結(jié)核，水會瞬間凝固，這種現(xiàn)象就叫做過冷（supercooling）。

在產(chǎn)品的預(yù)凍過程中，過冷現(xiàn)象會使得降溫曲線出現(xiàn)一個尖銳的拐點（如下圖所示），使得樣品中的水在原位迅速結(jié)冰，形成一個一個獨立的小冰晶。結(jié)冰瞬間由于凝固吸熱引起的溫度回升，被稱作過冷度。

由于凝結(jié)核的產(chǎn)生是隨機事件，因而對于同批次進行冷凍的不同樣品，凝結(jié)核出現(xiàn)，并引發(fā)凝固的時間也是隨機的，因而同批次樣品會出現(xiàn)不同步凝固的現(xiàn)象。

過冷現(xiàn)象會對凍干過程產(chǎn)生什么影響呢？

 過冷現(xiàn)象產(chǎn)生的小冰晶會造成很大的傳質(zhì)阻力，在主干燥階段比較難以升華，因此會極大延長干燥的時間。研究顯示，成核溫度每降低1攝氏度，就將增加約3%的干燥時間。但是使用控制成核技術(shù)（ControLyo）處理后，過冷現(xiàn)象得到了控制，過冷度較低，能夠形成較大冰晶，減少傳質(zhì)阻力，縮短干燥時間。

如果采用了控制成核技術(shù)（ControLyo），產(chǎn)品的預(yù)凍會是什么效果

采用控制成核技術(shù)（ControLyo）后樣品凝固過程更加同步且均一

對比傳統(tǒng)的直接冷凍法和應(yīng)用了控制成核技術(shù)（ControLyo）的預(yù)凍過程，明顯可以看到，相比于直接冷凍的非同步凍結(jié)，采用了控制成核技術(shù)后，樣品的凝固過程更加均一，凝固溫度提升。同時因為凝固所需溫度升高，不再需要達到直接冷凍法所需要的-20℃以下，因此主干燥過程所需時長大大縮短。

控制成核技術(shù)（ControLyo）會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生怎樣的影響？

增加產(chǎn)品孔隙，降低主干燥時間

顯而易見，通過控制成核技術(shù)（ControLyo）所得到的樣品的孔徑明顯要大于直接冷卻凍干所得到的樣品。因此在產(chǎn)品干燥的過程中，未經(jīng)控制成核技術(shù)（ControLyo）處理過的樣品孔道更為狹窄，這意味著升華氣體逃逸難度增加，傳質(zhì)阻力增加，同時造成產(chǎn)品主干燥所需時長增加，更多的水殘留在樣品內(nèi)部，造成樣品含水量升高。

通過BET方法進行樣品吸附測試，結(jié)果可以明顯看出，通過控制成核技術(shù)得到的產(chǎn)品，孔隙半徑更大，傳質(zhì)阻力更小，水更容易升華逸出，因而干燥更快?？讖捷^大的樣品在復(fù)水性方面會明顯優(yōu)于孔徑小的樣品，因此，控制成核技術(shù)（ControLyo）能夠很大程度上改善粉劑、凍干針劑、凍干檢測盒等產(chǎn)品的性質(zhì)。

避免瞬間凍結(jié)，降低碎瓶率

在直接冷凍的預(yù)凍方法中，由于過冷現(xiàn)象導(dǎo)致的瞬間凝固，樣品體積膨脹，撐破西林瓶，同時西林瓶內(nèi)藥物泄露污染產(chǎn)線及設(shè)備。使用控制成核技術(shù)（ControLyo）改良后，碎瓶現(xiàn)象得到有效控制，生產(chǎn)碎瓶率大大降低，避免碎瓶產(chǎn)生的成本損失，以及藥品泄露帶來的污染。

改善產(chǎn)品外觀 減少開裂

除此之外，控制成核技術(shù)（ControLyo）還能夠有效改善產(chǎn)品的外觀。

明顯可以看出，未經(jīng)控制成核技術(shù)處理的樣品發(fā)生了開裂現(xiàn)象，影響產(chǎn)品外觀。采用控制成核技術(shù)（ControLyo）后，產(chǎn)品外觀得到極大改善，有效改善消費者對于產(chǎn)品的觀感。

減少蛋白質(zhì)聚集

另外對于一些含有蛋白質(zhì)的藥品，過冷現(xiàn)象和退火循環(huán)會造成不可逆的蛋白質(zhì)聚集現(xiàn)象，影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，甚至產(chǎn)生有害成分?？刂瞥珊思夹g(shù)（ControLyo）能夠在很大程度上降低這一現(xiàn)象的影響，降低凍干過程對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的損害，減少由于蛋白質(zhì)聚集造成的有害副作用。

控制成核技術(shù)（ControLyo）的原理是怎樣的呢？

控制成核技術(shù)（ControLyo）是一項預(yù)凍技術(shù)，可選配搭載在LyoStar中試研發(fā)型凍干機和LyoConstellation生產(chǎn)型凍干機。通過調(diào)整惰性氣體環(huán)境的氣壓，在樣品降溫過程中，提供一個周期性的加壓-減壓操作。在達到預(yù)定成核溫度后迅速釋放壓力，這樣就能夠誘導(dǎo)凝結(jié)核在溶液表面形成，并迅速傳導(dǎo)至整個體系中，避免由于過冷現(xiàn)象產(chǎn)生的隨機成核，導(dǎo)致溶液過冷度不均的問題。

同時，根據(jù)不同產(chǎn)品對孔隙率等性質(zhì)的要求不同，控制成核技術(shù)（ControLyo）可以通過不同的升壓-降壓程序，可以實現(xiàn)對樣品的成核溫度的調(diào)節(jié)，縮短主干燥的時長。對于應(yīng)用了控制成核技術(shù)（ControLyo）的產(chǎn)線，生產(chǎn)時長可以做到縮短30%以上。

控制成核技術(shù)（ControLyo）在國際制藥行業(yè)廣受認可

FDA 出版并認可的結(jié)論是：

控制成核技術(shù)（ControLyo）具有以下優(yōu)勢：

• 顯著減少主干燥用時

• 改善產(chǎn)品外觀

• 提高同批次生產(chǎn)的均一性

• 實現(xiàn)更好的復(fù)水性（溶解性）

• 減少藥品中蛋白質(zhì)聚集情況

• 實現(xiàn)更高的生產(chǎn)穩(wěn)定性

• 減少藥品瓶破碎情況

• 擴展型強，能夠?qū)崿F(xiàn)快速從研發(fā)到投產(chǎn)

制藥新時代，如何投資未來？

可以看到隨著控制成核技術(shù)（ControLyo）的發(fā)展，越來越多的科研單位、制藥企業(yè)和生物公司選擇搭載控制成核（ControLyo）設(shè)備的凍干機進行科研和生產(chǎn)。可以說，投資搭載這項技術(shù)設(shè)備的凍干機就是投資制藥的未來。

越來越多的制藥企業(yè)將控制成核技術(shù)（ControLyo）列入FDA的審批文件，F(xiàn)DA等藥物監(jiān)管機構(gòu)也意識到了這項技術(shù)的重要性。

控制成核技術(shù)（ControLyo），將可以幫助制藥企業(yè)在研發(fā)上搶占先機，大大縮短了一個藥物從實驗室到產(chǎn)線的路程?？刂瞥珊思夹g(shù)（ControLyo）也可以幫助企業(yè)提高生產(chǎn)效率，減少生產(chǎn)損失，全面提高產(chǎn)品的質(zhì)量和外觀，將更好的產(chǎn)品投入市場，收獲消費者的好評。

德祥提供可選配控制成核技術(shù)（ControLyo）的產(chǎn)品包括

LyoStar 3中試研發(fā)型凍干機

作為市面上僅有可選配控制成核技術(shù)（ControLyo）的研發(fā)型凍干機，LyoStar 系列旗艦中試研發(fā)型凍干機還可選配SMART凍干工藝自動摸索技術(shù)，優(yōu)化研發(fā)與生產(chǎn)流程，提高產(chǎn)品質(zhì)量。同時，LyoStar 3型凍干機可以提供與工廠生產(chǎn)相似的實驗環(huán)境，減少中試批數(shù)和時長，減小放大效應(yīng)對生產(chǎn)產(chǎn)生的不良影響，大大降低試錯成本，縮短從實驗室到工廠的距離，產(chǎn)品快速投產(chǎn)不等待。

LyoConstellation 生產(chǎn)型凍干機

SP Scientific研發(fā)的生產(chǎn)型凍干機，搭配ControLyo控制成核系統(tǒng)和SMART凍干工藝自動摸索技術(shù)，兼具研發(fā)與生產(chǎn)功能，縮短主干燥時長，顯著降低批次生產(chǎn)耗時。采用可調(diào)諧激光吸收光譜技術(shù)（TDLAS）進行全程工藝監(jiān)測。生產(chǎn)穩(wěn)定、安全，且產(chǎn)品一致性高，復(fù)水性好。根據(jù)不同生產(chǎn)規(guī)模，有多種型號可選。層板面積可選范圍為0.85-80㎡。支持CIP和SIP，可用于無菌生產(chǎn)。

同時SP提供全套藥品無菌生產(chǎn)灌裝產(chǎn)線，可適應(yīng)不同種類藥品的生產(chǎn)，質(zhì)量超群，維護簡單，SP售后工程師24小時內(nèi)連線，替您解決藥品生產(chǎn)的任何問題。

對于已有凍干機的客戶，德祥Tegent還提供凍干機改造服務(wù)，能對主流品牌的凍干機及凍干產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)線進行定制化改造，以搭載ControLyo技術(shù)，全面改良生產(chǎn)過程。