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Nature重磅揭秘:“瘦素”為何有助減肥?CRISPR破解20年謎題

閱讀:1221      發(fā)布時(shí)間:2018-4-20
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導(dǎo)讀

Leptin是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素,被稱(chēng)為“瘦素”,是機(jī)體抵抗肥胖的重要物質(zhì),可抑制食欲、維持體重和血糖平衡。雖然發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)過(guò)去了20多年,但是圍繞它的作用機(jī)制卻一直是個(gè)謎。現(xiàn)在,科學(xué)家們重要找到了答案,解析了leptin背后的分子機(jī)制。

圖片來(lái)源:Pixabay

這一重磅成果于4月18日在線(xiàn)發(fā)表在《Nature》期刊。來(lái)自于塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家利用“魔剪”技術(shù)CRISPR,在小鼠下丘腦區(qū)域找到一個(gè)神經(jīng)回路,證實(shí)其正是leptin控制肥胖、糖尿病的直接靶標(biāo)。與此同時(shí),他們還揭示了leptin抑制食欲的兩種不同機(jī)制。

doi:10.1038/s41586-018-0049-7

 

圍繞leptin的謎題

 

雖然圍繞leptin的研究已經(jīng)為肥胖、糖尿病問(wèn)題帶來(lái)了改變,但是該分子的臨床應(yīng)用仍然有限。

 

一直以來(lái),科學(xué)家們都希望可以挖掘leptin在肥胖、糖尿病中的潛力。當(dāng)leptin或者受體失調(diào),容易引發(fā)暴飲暴食,從而增加肥胖、2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。然而,額外補(bǔ)充leptin卻不能治療這類(lèi)疾病,因?yàn)榇蠖鄶?shù)肥胖者都屬于leptin抵抗體質(zhì)(原因未知),所以限制了leptin的臨床前景。

 

雖然leptin受體在多種神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá),但是多年的研究幾乎未曾找到響應(yīng)leptin分子機(jī)制的特定神經(jīng)元。是否存在這一類(lèi)特殊神經(jīng)元?科學(xué)界對(duì)此一直存在爭(zhēng)議。

 

“如果找不到leptin作用的真正靶點(diǎn),研究將很難開(kāi)展。” 塔夫茨醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授Dong Kong表示道,“現(xiàn)在,我們的研究回答了zui大的疑點(diǎn)——leptin如何工作?leptin抵抗如何形成?這些解答有助于leptin成為一種更有臨床意義的分子,用于抵抗肥胖、糖尿病。”

 

顛覆主流觀(guān)點(diǎn)

 

在尋找leptin作用目標(biāo)的過(guò)程中,Dong Kong團(tuán)隊(duì)抓住了一個(gè)被忽視的發(fā)現(xiàn)——leptin以獨(dú)立于胰島素的方式糾正1型糖尿病,從而成功繞過(guò)了leptin敏感性的問(wèn)題。他們以成年小鼠(不肥胖)為模型,利用鏈脲佐菌素(streptozotocin,破壞胰腺細(xì)胞、阻止胰島素、leptin表達(dá))誘導(dǎo)糖尿病,并記錄患病小鼠的大腦活動(dòng)。

 

結(jié)果顯示,小鼠下丘腦中的AgRP神經(jīng)元(一類(lèi)饑餓敏感細(xì)胞)非常活躍。研究人員推測(cè),由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的leptin缺乏會(huì)激活A(yù)gRP神經(jīng)元。隨后的研究也證實(shí)了這一假設(shè)——瘦素可以抑制AgRP神經(jīng)元,并迅速扭轉(zhuǎn)糖尿病!

 

事實(shí)上,AgRP神經(jīng)元被認(rèn)為是leptin的直接靶點(diǎn)并不是“新鮮事”。很早之前就已有這一假說(shuō),但是因?yàn)榭茖W(xué)家們利用當(dāng)時(shí)流行的Cre-LoxP基因編輯技術(shù)敲除AgRP神經(jīng)元中的leptin受體,并沒(méi)有出現(xiàn)類(lèi)似于leptin缺失引發(fā)的肥胖或者糖尿病問(wèn)題。所以,多數(shù)科學(xué)家放棄了這一觀(guān)點(diǎn)。

 

現(xiàn)在,Dong Kong團(tuán)隊(duì)重燃信心,他們利用CRISPR基因編輯技術(shù)特異性敲除年輕成年小鼠的AgRP神經(jīng)元leptin受體,出現(xiàn)了不一樣的結(jié)果:AgRP神經(jīng)元缺失leptin受體后,小鼠容易發(fā)生肥胖和糖尿病問(wèn)題,同時(shí)很大程度上削弱了leptin抵抗肥胖、糖尿病的積極作用。

 

這意味著,AgRP神經(jīng)元確實(shí)是調(diào)控leptin作用的主要細(xì)胞。

圖片來(lái)源:Pixabay

 

Leptin抑制AgRP 神經(jīng)元的機(jī)制

 

除了揭示leptin作用的主要目標(biāo),Dong Kong團(tuán)隊(duì)還回答了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題,即leptin抑制AgRP 神經(jīng)元的機(jī)制。他們共發(fā)現(xiàn)了兩種不同的通路:

 

1)pre-synaptic機(jī)制,大腦中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA負(fù)責(zé)調(diào)控AgRP神經(jīng)元,從而影響leptin對(duì)于攝取食物的緊急響應(yīng)。

 

2)post-synaptic機(jī)制,對(duì)ATP敏感的鉀離子通道是leptin作用于AgRP神經(jīng)元(旨在調(diào)控血糖、能量平衡)的關(guān)鍵元素。

 

這一系列結(jié)果有助于找到引發(fā)肥胖、leptin抵抗等問(wèn)題的分子機(jī)制,從而為治療提供新的發(fā)現(xiàn)和思路。

責(zé)編:悠然

參考資料:

Leptin's neural circuit identified—Genome-editing study reveals how hormone helps prevent both obesity and diabetes

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