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CAR-T細胞療法的出現給許多患者帶來了福音，但不可否認的是，CAR-T療法依然存在一些普遍性問題需要解決，比如原發性和繼發性耐藥，效力不夠等。新的研究認為，表達細胞因子介導殺傷細胞T細胞是新一代的CAR-T細胞，簡單來說，就是設計表達某一細胞因子，以增強CAR-T細胞的抗腫瘤效力，提高其持久性，并改變腫瘤微環境的特征。
細胞因子指的是由免疫細胞和某些非免疫細胞經刺激合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質，具有調節免疫、生長、組織修復等多種功能。細胞因子包含白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）等。本期介紹一下CAR-T細胞療法中影響T細胞功能的明星小分子 —— IL7。
簡介
白細胞介素7（IL-7）于1987年被發現，1988年被正式命名為白細胞介素7，因其對體內B細胞祖細胞的生長促進作用而廣受關注，是目前研究最為廣泛的細胞因子之一。IL-7是一種分子量為25KDa的可溶性球狀蛋白，廣泛表達于骨髓、胸腺、淋巴結等淋巴器官和皮膚、肺、肝臟等非淋巴部位。作為適應性免疫系統必需的細胞因子，IL-7對B細胞發育、T細胞發育、增殖和存活至關重要。IL-7及其受體（IL-7R）的缺乏會影響B細胞、T細胞、NK細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和先天性淋巴細胞的發育，表明IL-7在整個免疫系統細胞發育過程中發揮著至關重要的調節作用。
通路情況
IL-7通過與其受體IL-7R結合，激活下游通路。IL-7R是由IL-7Rα鏈（又稱CD127）和常見細胞因子受體γ鏈（又稱CD132、IL-2Rγ）組成的異二聚體。值得注意的是，IL-7Rα有兩種形式，分別為膜結合型和可溶性（sIL-7Rα），其中sIL-7Rα與膜IL-7Rα形成競爭關系，可以消耗過量的IL-7并拮抗IL-7信號傳導，從而在細胞因子受到限制時增強IL-7的生物活性。此外sIL-7Rα可與膜表面的IL-2Rγ結合并抑制IL-2Rγ陽性細胞中的IL-7信號傳導。IL-7與膜表面的IL-7Rα結合，招募IL-2Rγ形成三元信號復合物，激活下游的兩個信號通路，JAK/STAT5和PI3K-AKT信號通路。IL-7信號轉導通過調節細胞核內的基因表達水平來促進細胞增殖和存活并抑制細胞凋亡，包括促凋亡因子（如Bad和Bax）和細胞周期抑制劑（p21 CIP1和p27 KIP1）的減少以及抗凋亡因子（如Bcl-XL、Bcl-2、McL-1）和糖代謝調節因子（Glut1、HXKⅡ）增加。
IL-7 信號通路的轉導[2]
IL-7在免疫和癌癥中的作用
IL-7 對于 B 細胞發育至關重要，因為它可以增強和維持 B 淋巴細胞生成特異性轉錄因子早期 B 細胞因子 1 (EBF1) 的表達，從而誘導 B 細胞產生，IL-7參與調節原 B 細胞、前 B 細胞、未成熟 B 細胞、血漿和記憶 B 細胞的產生。此外，IL-7有助于 T 細胞淋巴細胞生成和存活。當T細胞遇到抗原時，IL-7可以增強T細胞免疫反應以對抗病原體，包括拯救T細胞免于凋亡、促進幼稚T細胞分化為效應T細胞以及提高記憶T細胞的產生。除了影響B細胞和T細胞外，IL-7還在NK細胞的成熟和DC細胞的分化中起到重要作用。
IL-7 在 B 細胞生命周期中的作用
IL-7 在 T 細胞發育和激活中的關鍵作用
在腫瘤中，IL-7體現出促腫瘤和抗腫瘤兩種作用。IL-7通過調節免疫細胞釋放IFN-γ、IL-1β、IL-1α和TNF-α等細胞因子發揮抗腫瘤作用。相反，IL-7可以通過與IL-7R結合激活JAK/STAT5、PI3K/AKT和Ras/ERK信號通路來調節Bcl-2、Bcl-xL基因表達水平，從而促進腫瘤細胞的增殖和存活。
IL-7 和 IL-7R 具有促腫瘤和抗腫瘤功能[2]此外，IL-7 和 IL-7R 被認為對于調節癌癥患者受損的免疫系統至關重要。IL-7 可能會減輕在癌癥免疫治療中使用 IL-2 的副作用。IL-7R介導的信號通路已廣泛應用于血液瘤和一些實體瘤模型。
IL-7和IL-7R在癌癥免疫治療中的應用[2]
除了在免疫和腫瘤中發揮作用外，IL-7還可以改善疫苗誘導的體液免疫反應。作為佐劑，IL-7 已被證明可以刺激抗原特異性 CD4+ T 細胞、CD8 + T 細胞和 B 細胞反應以增強疫苗效力，并增加記憶 T 和 B 細胞的產生以延長疫苗的保護作用。
綜上所述，IL-7有多項應用，例如制備新一代的CAR-T細胞，通過共表達IL-7延長CAR-T細胞的存活時間并提高增殖和殺傷能力；制備更優異的疫苗，提高抗腫瘤作用等。
參考文獻：
