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外源性細胞因子工程化被認為是增強抗腫瘤T細胞免疫的解決方案之一。常見細胞因子對CAR-T細胞的作用包括：
| 細胞因子 | 對CAR-T細胞特性的影響 |
| IL-2 | 增強增殖和效應能力 |
| IL-7 | 延長潛在壽命，提高效應功能的持久性 |
| IL-9 | 維持T細胞干性，增強效應功能 |
| IL-15 | 延長細胞壽命 |
| IL-8 | 增強T細胞向腫瘤遷移的能力 |
| IL-10 | 通過代謝重編程恢復耗竭T細胞功能 |
| IL-12 | 直接上調細胞毒性，調節免疫抑制TME |
| IL-18 | 增強效應功能，重塑TME |
| IL-23 | 提高效應功能，減少耗竭表型 |
| IL-33 | 調節TME |
| IL-36γ | 增強細胞毒性，調節TME |
| IL-37 | 恢復耗竭T細胞功能 |
在實際開發應用中，把握共表達細胞因子的安全性和有效性依然是一個挑戰。近期還是有一些相關研究團隊繼續關注著細胞因子CAR結構的開發。
IL-4
IL-4是腫瘤細胞在TME中釋放的細胞因子，可以通過與T細胞表面的IL-4受體結合來對抗T細胞效應功能。通過轉化細胞因子受體CAR(ICR)是抑制這種免疫抑制作用的常見方法，IL-7和IL-21通常是對應轉化細胞因子的選擇。
華師大的研究團隊近期則設計了一款4/15NKG2D-CAR，由基于NKG2D的嵌合抗原受體組成，IL-4R作為細胞外結構域共表達，IL-15R作為跨膜和細胞內結構域共表達，從而將IL-4R抑制信號轉化為下游的IL-15R激活信號。(doi:10.1016/j.biopha.2023.115740.)
4/15NKG2D-CAR-T在小鼠模型中表現出提高細胞毒性、增殖水平、存活率、未分化表型比例等抗腫瘤作用。
IL-7
(doi:10.1007/s10565-023-09821-w)
研究人員設計了一款GPC3-7-19-CAR-T細胞用于治療HCCs。殺傷效率是單純GPC3-CAR-T細胞的1.5-2倍。在小鼠實驗中表現出提高浸潤CD4+ T細胞亞群比例、募集更成熟的DCs、減少PMN-MDSC和Treg細胞浸潤，從而誘導TME重塑。
該CAR-T在1例GPC3+ 晚期HCC患者身上展開了臨床試驗。結果顯示，CAR-T治療后，淋巴結節明顯縮小，CT掃描顯示CAR-T注射后56天患者縱隔淋巴囊，CD8+ T細胞的比例(67.9%)遠高于基線(16.6%)。采用的患者來源CAR-T細胞陽性率為69%。
IL-10
IL-10在腫瘤發展和發病機制中的作用似乎是自相矛盾的。IL-10本身具有強大的抗腫瘤作用，通過免疫依賴性機制抑制轉移，包括抑制浸潤性巨噬細胞和血管生成因子以及激活CD8 + T細胞CTL。但同時，研究也報道了TAM產生的IL-10可以通過抑制APC的功能并隨后阻斷T細胞效應功能，來減弱抗腫瘤反應。
矛盾的IL-10
(doi:10.1038/s41587-023-02060-8)
2024年1月浙江大學/唐力教授團隊合作研究開發了一款表達IL-10的CAR-T，在小鼠實驗中表現出能夠維持線粒體健康、促進OXPHOS代謝等代謝重編程功能，實現腫瘤的消除。據稱該CAR-T已經展開IIT臨床試驗，至少已有11名復發難治性淋巴瘤或復發難治性急性白血病患者達到緩解，CR接近100%。
重新認識IL-10：提升CAR-T的CR至100%
IL-13Rα2
IL-13Rα2則和其他細胞因子的使用不同，其主要是因為在腫瘤上特異性表達而被當做靶點。
1.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)
近期野馬生物/希望之城公布了其IL13Rα2靶向CAR-T MB-101的1期臨床數據。
所有患者的中位總生存期（中位OS）為8個月，高于復發膠質母細胞瘤的6個月預期生存期，而五項細分亞組中，最大劑量第五組OS達10.2個月。(只剩6個月時，他敲響了CAR-T的門)
2.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)
同期，吉利德/賓法大學也公布了其靶向EGFR和IL13Rα2的鞘內二價CAR T細胞同樣治療復發性膠質母細胞瘤的1期試驗中期結果。
該CAR-T會在過表達(EGFR擴增)和/或EGFR胞外結構域突變而發生EGFR 激活失調時激活。接受治療的6名患者的中位隨訪時間為2.5個月，所有 6 名患者都觀察到增強腫瘤大小的減小，部分腫瘤消退維持在第 +28 天及以后。然而，沒有一個達到RANO標準的客觀反應標準。
IL-15
(doi:10.3389/fimmu.2023.1165404)
2023年信達生物與蘇州大學合作設計的一款H9 CAR-IL15 T細胞，旨在解決其Claudin18.2 CAR-T療法的長期持久性問題。
小鼠 IL-15 修飾賦予腫瘤脈管系統靶向 CAR-T 細胞增強的效應器功能、植入和重編程TME能力，從而在免疫功能正常的小鼠中更好地控制腫瘤。
其結果顯示，在體外實驗中，mIL-15對CAR-T細胞殺傷活性的明顯影響僅保持較短時間，在超過三輪刺激后消失，可能和IL-15濃度不足相關。
盡管IL-15在體外試驗中對CAR-T細胞的總體影響通常不顯著，但其在體內的作用是顯著的。即使沒有淋巴細胞清除預處理，H9 CAR-IL15 T細胞仍然產生明顯的腫瘤抑制作用，而未修飾的CAR-T細胞幾乎沒有效果，從而有機會降低淋巴細胞清除方案造成的毒性作用。
IL-24
(doi:10.1038/s41416-024-02601-1)
IL-24主要是通過靶向腫瘤細胞的干性來影響免疫細胞的療效，可以通過多種途徑特異性誘導腫瘤細胞凋亡，包括DNA損傷、SARI誘導、AIF、ATM和beclin-1軸。同時IL-24還可促進T細胞活化、中樞記憶分化和增殖，但不影響其凋亡。
鄭州大學研究人員通過構建IL-24 CAR-T細胞，旨在通過IL-24影響抗原丟失的腫瘤細胞對CAR-T的耐藥性。體內模型顯示，分泌IL-24的CAR-T細胞能更好地控制晚期腫瘤和復發。
小結
目前很多細胞因子CAR-T都能在安全性方面有較好表現，但實際有效性還是參差不齊的。
其他參考文獻：
Shi H,et al.(2023) IL-15 armoring enhances the antitumor efficacy of claudin 18.2-targeting CAR-T cells in syngeneic mouse tumor models. Front. Immunol. 14:1165404. doi: 10.3389/fimmu.2023.1165404
