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靶向蛋白降解技術

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）是一種新興的藥物發現策略。這種技術利用小分子或抗體等大分子，劫持細胞內的兩大蛋白降解系統：

泛素化-蛋白酶體系統

溶酶體降解途徑

實現對疾病相關蛋白的特異性高效降解。

iTPD(a)與eTPD(b)蛋白降解機制

相較于傳統的小分子抑制劑，基于TPD技術的藥物在靶點蛋白的選擇上限制性更小，能夠用于消除經典的無成藥性蛋白，從而擁有更為豐富的靶點庫。近年來，通過蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs）、分子膠等對細胞內靶向蛋白降解(iTPD)，已發展成小分子藥物的重要新模式。這類降解劑大多借助蛋白酶體途徑，促進E3連接酶與靶蛋白（POI）的相互作用，導致泛素(Ub)從E2酶轉移到POI，隨后被蛋白酶體降解。iTPD藥物在過去的20年里得到了快速發展，有越來越多的管線進入臨床階段解決患者的實際需求。

分泌蛋白和膜結合蛋白由至少四分之一的人類基因組編碼，這些蛋白中有多數與腫瘤發生、衰老相關疾病以及自身免疫病等息息相關。細胞外靶向蛋白降解（extracellular targeted protein degradation, eTPD）技術借助溶酶體途徑，通過內吞、吞噬和自噬作用降解長壽命蛋白、不溶性蛋白聚集體，以及其他大分子化合物和細胞器等。最近幾年，不斷有通過溶酶體途徑的TPD技術被開發出來，如LYTAC、KineTAC等，為蛋白降解賽道的發展帶來新動力。

各種TPD策略

瑞孚迪產品在TPD藥物開發中的應用

在這篇文獻中，研究者設計了一種基于CRBN E3連接酶的多激酶降解劑TL12-186，通過定量蛋白質組學方法來篩選感興趣的基因家族，以確定易于降解的靶標，其結果進一步指導開發了針對FLT3和BTK的選擇性降解劑，具有改善疾病治療的潛力。

值得一提的是，我們的產品在這項研究中發揮了重要作用：

1

利用JANUS工作站進行自動化液體處理，例如向實驗板中添加化合物；

2

通過AlphaScreen實驗測定TL12-186與CRBN的有效結合；

3

使用EnVision多功能酶標儀進行生化水平CRBN結合實驗、細胞內CRBN結合實驗及細胞增殖實驗的檢測。

JANUS液體處理工作站和納升級微量移液頭

AlphaScreen和EnVision多功能酶標儀

除了上述產品外，瑞孚迪（Revvity）的高內涵成像系統（HCS）、Celigo全視野細胞掃描分析儀和Cellaca 細胞計數儀等產品，也在TPD研發中扮演了重要角色。例如，高內涵成像系統能夠進行多參數細胞分析，幫助科研人員深入了解細胞內蛋白質的降解機制。通過高通量、高分辨率的成像技術，研究人員可以更快地篩選出具有潛力的藥物分子。Celigo具備全孔無標記的細胞成像功能，能夠在不干擾細胞生長的情況下，監測細胞狀態和藥物反應。這一功能對于研究蛋白降解過程中的細胞變化至關重要。