亚洲AV成人片无码网站玉蒲团,男人10处有痣是富贵痣,AV亚洲欧洲日产国码无码苍井空,日韩午夜欧美精品一二三四区

備受矚目的2024年第115屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)于4月5-10日在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)。今年的大會(huì)以“激勵(lì)科學(xué)·推動(dòng)進(jìn)步·革新診療"為主題，旨在匯聚全球腫瘤研究領(lǐng)域的頂尖專家學(xué)者，共同探討腫瘤早期研究與創(chuàng)新進(jìn)展。

布魯克細(xì)胞分析旗下的單細(xì)胞光導(dǎo)系統(tǒng)和單細(xì)胞功能蛋白組學(xué)平臺(tái)，在本次會(huì)議展示的研究項(xiàng)目中扮演了重要角色。這些技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用于諸多科研實(shí)踐之中，攜手全球的科學(xué)家及生物技術(shù)令居企業(yè)，共同推進(jìn)新型腫瘤治療策略的研發(fā)。借助單細(xì)胞層面的功能特性分析，深挖腫瘤科學(xué)的位置領(lǐng)域，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)性化治療方案的發(fā)展。

1

DKFZ 德國(guó)癌癥研究中心

利用布魯克單細(xì)胞光導(dǎo)系統(tǒng)鑒定腫瘤特異性T細(xì)胞用于個(gè)體化T細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)

相比于CAR-T和腫瘤進(jìn)入淋巴細(xì)胞療法，TCR-T細(xì)胞可能在體內(nèi)表現(xiàn)更長(zhǎng)的持久性，并可以介導(dǎo)持續(xù)的抗腫瘤作用。此外，TCR-T細(xì)胞能夠靶向CAR-T細(xì)胞無(wú)法接觸的細(xì)胞內(nèi)抗原，從而擴(kuò)大了免疫治療的潛在靶點(diǎn)范圍。這項(xiàng)研究的目標(biāo)是鑒定針對(duì)自體骨髓瘤細(xì)胞的TCR。

研究者使用布魯克細(xì)胞分析的單細(xì)胞光導(dǎo)平臺(tái)識(shí)別腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞，OptoSelect 1500芯片上同時(shí)對(duì)多達(dá)1500個(gè)單獨(dú)的T細(xì)胞/靶細(xì)胞相互作用進(jìn)行功能分析（Beacon Quest單細(xì)胞光導(dǎo)系統(tǒng)搭載的OptoSelect 3500芯片可實(shí)現(xiàn)更高通量T細(xì)胞功能研究）。通過(guò)檢測(cè)分泌的細(xì)胞因子（IFNγ、TNFα、IL2）和4-1BB (CD137) 表面表達(dá)測(cè)定來(lái)鑒定反應(yīng)性T細(xì)胞。在每位骨髓瘤患者中檢測(cè)到顯示出各種細(xì)胞因子分泌模式和4-1BB表達(dá)譜的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞。腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞被以單細(xì)胞的形式分離出來(lái)，并對(duì)它們的TCR進(jìn)行測(cè)序。將腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的TCR序列映射到來(lái)自同一患者的T細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，以揭示骨髓瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的基因表達(dá)特征。反應(yīng)性T細(xì)胞的TCR基因被克隆并在自體T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，用于腫瘤衍生新表位特異性的功能驗(yàn)證和分析。

綜上所述，該研究團(tuán)隊(duì)提出了一種創(chuàng)新方法，能夠有效識(shí)別骨髓瘤特異性T細(xì)胞，并從中發(fā)掘出適用于個(gè)體化T細(xì)胞治療的真正具有腫瘤反應(yīng)性的TCR，為個(gè)體化腫瘤免疫治療提供了新的突破性路徑。

圖1. 布魯克細(xì)胞分析的單細(xì)胞光導(dǎo)系統(tǒng)T細(xì)胞功能表征示意圖

2

Biocytogen Pharmaceuticals 百奧賽圖

開(kāi)發(fā)靶向突變KRAS蛋白的新型TCR-mimic全人抗體

突變型KRAS蛋白因其在多種實(shí)體瘤中頻繁而特異性的表達(dá)特征，成為了吸引力的癌癥治療靶點(diǎn)。特別是在人類結(jié)直腸癌和胰腺導(dǎo)管腺癌中，相當(dāng)大比例的病例存在腫瘤驅(qū)動(dòng)的KRAS基因G12V/G12D突變，然而目前尚未有針對(duì)這兩種突變的有效藥物，凸顯出臨床上亟待填補(bǔ)的巨大需求缺口。盡管小分子藥物難以直接靶向KRAS G12V/G12D突變，但TCR類似物（TCR-mimic）抗體卻展現(xiàn)出了針對(duì)性識(shí)別由人類白細(xì)胞抗原（HLA）呈遞的KRAS突變的能力，從而為攻克這類細(xì)胞內(nèi)抗原開(kāi)辟了全新的途徑。

在此項(xiàng)研究中，科研人員利用百奧賽圖公司的RenTCR-mimicTM小鼠模型進(jìn)行免疫，并結(jié)合基于Beacon單細(xì)胞光導(dǎo)技術(shù)的高通量篩選平臺(tái)，成功鑒定出了一批對(duì)G12V/HLA和G12D/HLA復(fù)合物具有特異性的新型抗體。相較于天然存在的內(nèi)源性TCR，這些TCRm抗體具有更強(qiáng)的親和力，有助于降低腫瘤逃避免疫監(jiān)視的風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，這些抗體具有高度的序列多樣性和可能的不同表位靶向性。值得注意的是，盡管胰腺癌因其治療難度大、細(xì)胞表面KRAS突變肽-HLA復(fù)合物表達(dá)量極低，但當(dāng)這些TCRm抗體組裝成為CD3 T細(xì)胞接合器后，仍然在體外實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了強(qiáng)大的腫瘤殺傷活性。此外，這些抗體還通過(guò)嚴(yán)格的測(cè)試，證明了的安全性，避免了非特異性靶向。

總結(jié)而言，本研究揭示了這些針對(duì)KRAS突變靶點(diǎn)的TCRm抗體在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景和顯著的治療潛力。

圖片來(lái)源：百奧賽圖

3

維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院

患者來(lái)源腫瘤芯片培養(yǎng)增強(qiáng)針對(duì)原發(fā)性腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)

研究者們?cè)O(shè)計(jì)了一種創(chuàng)新的3D Tumor On Chip（TOC）平臺(tái)，該平臺(tái)能夠模擬真實(shí)的腫瘤微環(huán)境，并利用微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)患者來(lái)源腫瘤類器官與自體外周血單核細(xì)胞（PBMC）共培養(yǎng)。在該裝置中，PBMCs經(jīng)歷連續(xù)循環(huán)，直接接觸由患者自身腫瘤衍生的多克隆新抗原，進(jìn)而促使這些PBMC轉(zhuǎn)化為具有高度針對(duì)性和抗腫瘤活性的類器官相互作用淋巴細(xì)胞（OIL）。

為了驗(yàn)證TOC平臺(tái)的有效性，研究團(tuán)隊(duì)從15例手術(shù)患者中獲取了樣本材料，將患者的腫瘤細(xì)胞與自體抗原呈遞細(xì)胞在三維（3D）支架內(nèi)整合構(gòu)建出腫瘤類器官。接著，在TOC系統(tǒng)中讓自體PBMC與這類腫瘤類器官共同培養(yǎng)，以生成免疫增強(qiáng)型的OIL；而未經(jīng)TOC系統(tǒng)處理的PBMC以及來(lái)自腫瘤內(nèi)部的淋巴細(xì)胞作為對(duì)照組。通過(guò)采用布魯克公司的單細(xì)胞功能蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)和CodePlex芯片分析，研究者對(duì)OIL及其CD8+對(duì)照細(xì)胞的功能進(jìn)行了詳盡的檢測(cè)，尤其是比較它們分泌細(xì)胞因子的多功能性。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)TOC系統(tǒng)訓(xùn)練后的CD8+ OIL表現(xiàn)出明顯的多功能性提升，尤其是增強(qiáng)了效應(yīng)T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子如INF-γ、顆粒酶B和穿孔素的分泌。當(dāng)將OIL與對(duì)照組一起重新引入到腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)體系中時(shí)，OIL分泌的促炎細(xì)胞因子IFN-γ、MCP-1及顆粒酶A顯著增多（p<0.05）。更重要的是，OIL在面對(duì)再次暴露的腫瘤細(xì)胞時(shí)，能夠有效激活細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡率顯著提高（p<0.05）。

綜上所述，與對(duì)照組相比，TOC系統(tǒng)所產(chǎn)生的OIL展現(xiàn)出了更強(qiáng)的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞多功能性和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力，這一效果不依賴于特定的腫瘤類型。鑒于此，研究者提出了一個(gè)新的潛在的過(guò)繼細(xì)胞療法模型，有望針對(duì)目前常規(guī)療法難以攻克的多種腫瘤類型，提供更有效的個(gè)體化免疫治療方案。

上下滑動(dòng)，查看更多

4

弗吉尼亞大學(xué)

使用低甲基化劑重塑大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的表觀基因組

大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）白血病是一種罕見(jiàn)的異質(zhì)性血癌。由于尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的治療LGL白血病的抗腫瘤藥物，科研人員正在積極探索新的治療策略。

由于DNA高甲基化是LGL白血病的一個(gè)新興標(biāo)志，研究者評(píng)估了兩種表觀遺傳藥物阿扎胞苷(AZA)和克拉屈濱(CLAD)的治療潛力，它們分別直接和間接抑制DNA高甲基化。研究者假設(shè)AZA和CLAD將1) 表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)在功效，2)通過(guò)DNA低甲基化重新編程LGL白血病的表觀基因組，以使異常基因表達(dá)正常化，3)誘導(dǎo)細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。通過(guò)Cell Titer Glo活力測(cè)定在人LGL白血病細(xì)胞系中評(píng)估AZA和CLAD細(xì)胞毒性。每一種都表現(xiàn)出有效的抗白血病作用，IC50值在低微摩爾和納摩爾范圍內(nèi)。Western blotting分析表明，治療后DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的蛋白表達(dá)和磷酸化STAT3水平呈時(shí)間和劑量依賴性下降。研究者還探討了這些低甲基化藥物的免疫調(diào)節(jié)作用，因?yàn)長(zhǎng)GL白血病是一種具有細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的促炎性惡性腫瘤。使用布魯克單細(xì)胞功能蛋白組分析平臺(tái)的初步研究結(jié)果表明，AZA和CLAD誘導(dǎo)LGL白血病細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子。正在進(jìn)行的研究將使用AZA或CLAD處理樣本的RRBS、ATAC-seq和RNA-seq來(lái)確定差異甲基化、染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)，以定義DNA去甲基化的機(jī)制和后果。發(fā)現(xiàn)AZA和CLAD的重編程能力可能會(huì)重新利用這些抑制劑來(lái)治療LGL白血病患者。

上下滑動(dòng)，查看更多

5

羅斯威爾公園綜合癌癥中心

NK受體讓TCR介導(dǎo)的CTL能夠識(shí)別和殺傷表達(dá)非突變腫瘤相關(guān)抗原的癌細(xì)胞

在免疫系統(tǒng)中，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）在向幼稚T細(xì)胞呈遞抗原過(guò)程中扮演重要角色，其中CD28驅(qū)動(dòng)的"信號(hào)2"對(duì)于有效激活T細(xì)胞反應(yīng)至關(guān)重要。然而，在針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的反應(yīng)中，如何確保激活的殺傷性T細(xì)胞（CTL）能夠區(qū)分并針對(duì)性地攻擊癌細(xì)胞，而不是對(duì)表達(dá)同樣非突變TAA的健康細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，是一個(gè)有待深入理解的問(wèn)題。由于CD8+ T細(xì)胞表達(dá)激活NK受體（NKR），并且NKR配體通常由癌細(xì)胞而非健康組織表達(dá)，因此研究者評(píng)估了DC引發(fā)的TAA特異性CTL識(shí)別癌細(xì)胞期間NKR和TCR之間的串?dāng)_。

TCGA分析顯示DNAM-1和NKG2D與瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞而非NK細(xì)胞密切相關(guān)，這對(duì)于黑色素瘤患者的長(zhǎng)期生存至關(guān)重要。與初始CD8+ T細(xì)胞相比，人DC引發(fā)的CTL顯著上調(diào)DNAM-1和NKG2D，但在癌細(xì)胞識(shí)別中保留了對(duì)TCR的嚴(yán)格依賴。出乎意料的是，DNAM-1和NKG2D的阻斷阻止了TCR介導(dǎo)的CTL對(duì)表達(dá)低TAA水平的癌細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，但在識(shí)別高TAA水平表達(dá)的癌細(xì)胞時(shí)是多余的。研究者使用IsoSpark單細(xì)胞功能蛋白組分析平臺(tái)、鈣流、蛋白質(zhì)印跡和RNA測(cè)序分析NKR介導(dǎo)的共刺激的機(jī)制和分子效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)DNAM-1以及較小程度的NKG2D降低了TCR激活閾值并增強(qiáng)了近端TCR信號(hào)傳導(dǎo)和CTL的多功能性。TCR轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞中的NKR過(guò)度表達(dá)或化療驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞上NKR配體的升高可以有效識(shí)別和殺死弱免疫原性癌細(xì)胞。NKR共刺激存在時(shí)TCR激活閾值降低，使得癌細(xì)胞上低水平的同源 MHC I-肽復(fù)合物能夠激活CTL。這些數(shù)據(jù)有助于解釋未突變的“自身"抗原在缺乏自身免疫的情況下介導(dǎo)腫瘤排斥的能力，并提供了增強(qiáng)癌癥治療有效性的新工具。

上下滑動(dòng)，查看更多

6

喬治城大學(xué)

黑色素瘤腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞過(guò)繼細(xì)胞療法對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重編程

腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用決定促腫瘤或抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）對(duì)ME信號(hào)做出反應(yīng)，并表現(xiàn)出介于M1和M2巨噬細(xì)胞之間的一系列表型。在大多數(shù)腫瘤類型中，包括黑色素瘤，M1和M2巨噬細(xì)胞之間的平衡至關(guān)重要，較高的 M1/M2 比率有利于抗腫瘤免疫。因此，提高 M1/M2 比率的策略可以顯著改變TME的抗腫瘤免疫能力。在這項(xiàng)研究中，我們分別通過(guò)靜脈內(nèi) (iv) 和腫瘤內(nèi)途徑將熒光素酶和表達(dá) GFP 的M1巨噬細(xì)胞作為過(guò)繼細(xì)胞療法注射到攜帶SM1 鼠黑色素瘤腫瘤的小鼠中，以確定有效的治療方式。我們用HDAC6抑制劑對(duì)抗腫瘤M1巨噬細(xì)胞進(jìn)行離體重新編程，以鎖定M1表型，并在同基因SM1小鼠黑色素瘤和人源化NSG-SGM3黑色素瘤模型中以ACT瘤內(nèi)給藥。我們對(duì)腫瘤進(jìn)行了巨噬細(xì)胞標(biāo)記物的組織學(xué)分析、浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的免疫表型分析、腫瘤巨噬細(xì)胞的單細(xì)胞分泌組分析以及CD45+免疫細(xì)胞群的單細(xì)胞RNA-seq分析，以證明巨噬細(xì)胞ACT的益處。其中IsoSpark單細(xì)胞功能蛋白組分析平臺(tái)對(duì)F4/80+ TAM的單細(xì)胞分泌組分析揭示了HDAC6處理的M1巨噬細(xì)胞的多功能性，可分泌炎癥細(xì)胞因子TNFα和T細(xì)胞募集趨化因子CXCL10。對(duì)腫瘤切片進(jìn)行巨噬細(xì)胞表型標(biāo)記物的組織學(xué)檢查表明，在SM1小鼠和NSG-SGM3黑色素瘤腫瘤模型中，移植的巨噬細(xì)胞在ACT后保留了M1表型。研究者證明了用HDAC6抑制劑離體重編程巨噬細(xì)胞作為治療實(shí)體瘤的可行巨噬細(xì)胞療法的潛力。

上下滑動(dòng)，查看更多

7

伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校

硬脂酸誘導(dǎo)促炎巨噬細(xì)胞反應(yīng)對(duì)肺癌發(fā)展的重要性

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在可切除的早期肺癌患者中，硬脂酸（SA）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1β (MIP-1β/CCL4) 水平升高可預(yù)測(cè)腫瘤影響的肺葉。研究者假設(shè)SA通過(guò)激活巨噬細(xì)胞(MΦ)和產(chǎn)CCL4等促炎細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)肺癌發(fā)生。他們利用LC-MS對(duì)不同階段肺癌患者的血漿進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者的SA水平升高。為了進(jìn)一步研究SA在腫瘤發(fā)生中的機(jī)制作用，用SA處理包括永生化肺上皮細(xì)胞、肺癌細(xì)胞和免疫（MΦ和T）細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞系。SA的生理濃度不影響細(xì)胞活力。然而，在MΦ中，SA誘導(dǎo)炎癥和免疫調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，表明SA在促進(jìn)促腫瘤免疫狀態(tài)中發(fā)揮作用。此外，使用單細(xì)胞蛋白質(zhì)組分析（Isolight，Bruker Cellular Analysis，Inc）對(duì)SA刺激的MΦ的分泌組進(jìn)行分析，表明多功能MΦ顯著富集，并增強(qiáng)了富集效應(yīng)子和刺激性細(xì)胞因子的分泌。此外，源自SA刺激的MΦ的條件培養(yǎng)基導(dǎo)致 BEAS2B 永生化肺上皮細(xì)胞的增殖增加以及貼壁獨(dú)立生長(zhǎng)。

這些數(shù)據(jù)表明與晚期肺癌患者相比，早期肺癌患者血漿SA水平升高。SA對(duì)MΦ的影響對(duì)于肺癌啟動(dòng)至關(guān)重要，不僅增加增殖，而且誘導(dǎo)永生化肺上皮細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化。此外，我們的數(shù)據(jù)表明，SA的血漿水平也可以用作肺癌發(fā)展高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體以及早期疾病患者的肺癌發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物。

上下滑動(dòng)，查看更多