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　　6月4日，工業(yè)和信息化部辦公廳、中國科學院辦公廳聯(lián)合開展高性能生物反應器創(chuàng)新任務揭榜掛帥工作。此次“揭榜掛帥”工作聚焦反應器系統(tǒng)、關鍵部件與耗材、工業(yè)操作系統(tǒng)3類9項揭榜任務，旨在遴選培育一批掌握關鍵核心技術、具備較強創(chuàng)新能力的優(yōu)勢單位，進一步增強生物制造關鍵裝備供給保障能力，提升高性能生物反應器一體化發(fā)展。
 

 

 

　　一、反應器系統(tǒng)
 

　　（一）微生物平行生物反應器
 

　　榜單任務：開發(fā)平行生物反應器，解決生物反應器系統(tǒng)平行化和高通量模式下關鍵技術問題：通過加工工藝控制，實現(xiàn)反應器之間的本底平行性；開發(fā)微量化連續(xù)補料控制策略，實現(xiàn)高精度補料控制；開發(fā)生物反應器的罐壓自控系統(tǒng)，提高溶氧率，減少染菌幾率；優(yōu)化攪拌槳與通氣系統(tǒng)，實現(xiàn)高密度發(fā)酵條件下的高供氧速率；開發(fā)高精度自動化平行取樣裝置，提高取樣同步性與平行性；開發(fā)生物反應器的自動清洗、自動滅菌、自動配料裝置，提升設備自動化水平降低操作強度；開發(fā)實現(xiàn)高效工藝優(yōu)化(通過DoE、iDoE或機器學習)的工業(yè)控制單元軟件系統(tǒng)及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)。
 

　　預期目標：到2027年完成平行生物反應器的研制，實現(xiàn)至少12個生物反應器的通量，可以一鍵操作(一鍵設置、一鍵啟停、一鍵標定等)；設備間系統(tǒng)誤差<5%(以相同培養(yǎng)條件下，同一種子液各反應器之間過程變量中OUR、CER的差異判斷，或以冷模狀態(tài)下相同操作條件氧傳遞系數(shù)KLa差異判斷)；工業(yè)控制單元軟件系統(tǒng)支持用戶自定義反應流程等功能；生物反應器罐體能耐壓，且控制系統(tǒng)能穩(wěn)定控制罐壓在0.03~0.07MPa壓力以下，罐壓在1h范圍內(nèi)波動≤5%；反應器空氣-水體系動態(tài)法測定氧傳遞系數(shù)KLa≥800h-1；實現(xiàn)所有發(fā)酵罐的自動同步取樣和微量取樣(取樣量≤培養(yǎng)液體系的1%)；配套能一次清洗32個生物反應器的自動清洗裝置，清洗時間≤30min；具有自動滅菌和自動配料功能，滅菌空培染菌率≤1%；具有智能迭代優(yōu)化控制能力的智能工業(yè)操作系統(tǒng)，通過操作變量自動下發(fā)執(zhí)行，實現(xiàn)發(fā)酵工藝智能迭代優(yōu)化。設備可以覆蓋不大于5L的工作體積，以滿足不同工藝需求。系統(tǒng)可進行遠程控制；具有不同批次數(shù)據(jù)對比功能；可以通過自主可控通訊協(xié)議整合第三方PAT工具或設備，整合處理相關數(shù)據(jù)，反饋用于工藝控制。核心部件和軟件自主可控，其中至少2種核心部件/材料/軟件系統(tǒng)從關鍵部件和耗材、關鍵工業(yè)操作系統(tǒng)類揭榜單位采購并應用驗證，至少3家用戶單位采購應用。
 

　　（二）細胞平行生物反應器
 

　　榜單任務：開發(fā)一次性攪拌式微型培養(yǎng)罐及其制造工藝，建立非均相流場物質(zhì)傳輸模型，支持ATF灌流培養(yǎng)，突破微環(huán)境精準調(diào)控、多模態(tài)原位在線傳感和可擴展平行控制等關鍵技術，融合正交試驗設計、過程分析和多元變量分析工藝開發(fā)方法，研制平行生物反應器，實現(xiàn)高通量智能化細胞平行培養(yǎng)，提高細胞篩選和工藝優(yōu)化效率。
 

　　預期目標：到2027年完成平行生物反應器開發(fā)，培養(yǎng)罐體積不超過250mL，單機通道數(shù)≥24，攪拌轉(zhuǎn)速范圍0~1200rpm，攪拌轉(zhuǎn)速偏差±1rpm，混勻時間≤25s，溫度控制范圍10~65°C，溫度控制穩(wěn)態(tài)偏差±0.05°C，pH控制范圍5~8，pH控制偏差±0.05，溶氧控制偏差±2%，氧傳遞系數(shù)KLa2~20/h-1，培養(yǎng)結(jié)果關鍵參數(shù)偏差±5%。通過配備3軸機械臂或其它等效方式實現(xiàn)高控制精度，可自動接種、自動補料、自動誘導、自動化采樣與分析。系統(tǒng)無故障連續(xù)工作≥60天，四氣系統(tǒng)通氣量范圍0.001~0.5VVM，控制精度≤0.001VVM。工業(yè)控制單元軟件具有審計追蹤功能，具有三級以上權(quán)限管理，可擴展第三方PAT工具或設備(如拉曼)，同時可進行級聯(lián)反饋調(diào)控。核心部件和軟件自主可控，其中至少2種核心部件/材料/軟件系統(tǒng)從關鍵部件和耗材、關鍵工業(yè)操作系統(tǒng)類揭榜單位采購并應用驗證。
 

　　（三）大型細胞生物反應器系統(tǒng)
 

　　榜單任務：開發(fā)大型智能化不銹鋼生物反應器系統(tǒng)，重點攻關反應器過程控制技術、多參數(shù)檢測技術、數(shù)據(jù)智能分析、高穩(wěn)定性機械攪拌系統(tǒng)；完成多參數(shù)檢測系統(tǒng)開發(fā)，檢測系統(tǒng)數(shù)據(jù)實時傳遞并整合到反應器工業(yè)操作系統(tǒng)，實現(xiàn)基于過程多參數(shù)的反應器過程控制；完成數(shù)據(jù)智能分析系統(tǒng)開發(fā)，實現(xiàn)多參數(shù)的AI分析，系統(tǒng)能根據(jù)多參數(shù)以及預設生物代謝理論實現(xiàn)DoE實驗指導以及工藝優(yōu)化放大支持。完成機械攪拌系統(tǒng)開發(fā)，系統(tǒng)支持徑流、軸流、混合流等多種攪拌槳類型，充分考慮到細胞平臺的未來發(fā)展，為高耗氧、高密度、高產(chǎn)蛋白的細胞培養(yǎng)預留操作空間；實現(xiàn)從中試到商業(yè)化生產(chǎn)設備的幾何結(jié)構(gòu)線性放大和工業(yè)操作系統(tǒng)一致性；具備反應器過程數(shù)據(jù)采集、大數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)深度學習、結(jié)果智能分析等功能。
 

　　考核指標：到2027年實現(xiàn)大型智能化生物反應器系統(tǒng)關鍵技術攻關和產(chǎn)業(yè)化，初級反應器工作體積不少于500L，并逐級放大至15000L以上，工業(yè)操作系統(tǒng)自主可控。反應器最終性能指標，在攪拌槳葉尖線速度≤1.5m/s，通氣量≤0.02VVM，氧傳遞系數(shù)KLa>15h-1，混合時間<60s，溫度控制偏差±0.1°C，攪拌轉(zhuǎn)速偏差±1rpm，pH控制偏差±0.05，溶氧控制偏差±2%。具備關鍵營養(yǎng)物及代謝物濃度、pH、溶解氧(DO)、溶解CO2、細胞密度在線監(jiān)測和反饋控制模型，在線監(jiān)測數(shù)據(jù)控制在離線數(shù)據(jù)的±5以內(nèi)，全流程無需取樣操作。建成符合GMP要求的生產(chǎn)線，完成產(chǎn)量≥5000L規(guī)模生產(chǎn)驗證。其中至少2種核心部件/材料/軟件系統(tǒng)從關鍵部件和耗材、關鍵工業(yè)操作系統(tǒng)類揭榜單位采購并應用驗證。
 

　　二、關鍵部件和耗材
 

　　（四）細胞培養(yǎng)微載體規(guī)模化制備
 

　　榜單任務：建立微載體規(guī)模化制備和穩(wěn)定生產(chǎn)工藝，保證批間一致性。發(fā)展不同材質(zhì)、結(jié)構(gòu)和表面功能的多種類型微載體，支持常規(guī)動物細胞、干細胞規(guī)模培養(yǎng)需求；和生物反應器結(jié)合，完成貼壁細胞(VERO細胞等)、干細胞(間充質(zhì)干細胞、羊膜上皮干細胞)的三維高活性、高密度培養(yǎng)。
 

　　預期目標：到2027年實現(xiàn)常規(guī)細胞培養(yǎng)微載體規(guī)模量產(chǎn)，批產(chǎn)量達到100L以上，滿足千升級生物反應器需求。微載體平均粒徑在150~300μm范圍內(nèi)可調(diào)可控，粒徑分布span值≤0.8，比表面積為180~260cm2/mL濕球。用于常規(guī)細胞培養(yǎng)，細胞培養(yǎng)密度達到(1~5)×107個/mL。開發(fā)2種以上干細胞培養(yǎng)微載體，培養(yǎng)產(chǎn)物干細胞活性大于90%。
 

　　（五）核心理化參數(shù)原位監(jiān)測傳感器
 

　　榜單任務：研制高精度、抗干擾、適用于滅菌環(huán)境的高可靠傳感器核心敏感材料，探究基于MEMS精密微加工技術的核心元件制造方法；突破pH、DO、溶解CO2、O2、細胞阻抗、OD600、氧化還原電位(ORP)傳感器、質(zhì)量流量計制備等關鍵技術，研制出自主可控的關鍵理化參數(shù)實時原位監(jiān)測用pH、DO、溶解CO2、O2、細胞阻抗、OD600、ORP傳感器、質(zhì)量流量計樣機，完成傳感器模組的測試驗證。
 

　　預期目標：到2027年完成原位監(jiān)測用pH、DO、溶解CO2、O2、細胞阻抗、OD600、ORP傳感器的設計和制造，滿足生物反應器核心理化參數(shù)原位檢測需求，并完成實際應用驗證。
 

　　(1)pH傳感器：重復性(pH=4,7,10)±0.05；響應時間(t90)≤20s；穩(wěn)定性：在121~125°C滅菌30min，并重復30次以上，電極斜率>90%，零點漂移<±20mv，單次滅菌后漂移≤±0.2。
 

　　(2)DO傳感器：極譜法傳感器，精度±(1%+8ppb)；響應時間(t98)≤90s；穩(wěn)定性：在121~125°C滅菌30min，并重復10次以上，校準后漂移≤±1%；熒光法傳感器，精度±(1%+8ppb)；響應時間(t98)≤70s；穩(wěn)定性：在121~125°C滅菌30min，并重復10次以上，校準后漂移≤±1%。
 

　　(3)溶解CO2傳感器：量程1%~100%vol；精度≤±(讀數(shù)值5%+1%vol)；穩(wěn)定性：在121~125°C滅菌30min，并重復10次以上，校準后漂移≤±10%F.S.。
 

　　(4)O2傳感器：氧分壓量程0~100kPa；重復性±2%(氧氣濃度100%時)。
 

　　(5)細胞阻抗傳感器：量程100mΩ~200MΩ；精度±0.08%；穩(wěn)定性：121~125°C滅菌30min，并重復30次以上，校準后漂移≤±0.1%。
 

　　(6)OD600傳感器：量程-2A~+4A；重復性±0.004A@1A；穩(wěn)定性：在121~125°C滅菌30min，并重復30次以上，校準后漂移≤±0.002A@1A。
 

　　(7)ORP傳感器：量程-2000mV~+2000mV；重復性±1mV；穩(wěn)定性：在121~125°C滅菌30min，并重復30次以上，校準后漂移≤±1mV。
 

　　(8)質(zhì)量流量計：氣體質(zhì)量流量計，量程20～2500L/min，精度±2%F.S.；液體質(zhì)量流量計，量程2～100L/h，精度±2‰F.S.，需耐受SIP滅菌和CIP清洗。
 

　　(9)甲醇在線檢測傳感器：量程0.1~10%；準確性±2%；響應時間(t90)≤200s；耐受高壓滅菌、蛋白質(zhì)吸附及氣體干擾。
 

　　說明：揭榜單位或聯(lián)合體可以就以上單個或多個傳感器任務申請揭榜。
 

　　（六）核心傳質(zhì)組件
 

　　榜單任務：建立生物反應器核心傳質(zhì)組件(攪拌槳、膜組件等)的數(shù)字化、智能化模擬設計平臺，針對不少于3種細胞/微生物的反應器建立細胞生物力學和生化指標的對應關系，建立核心傳質(zhì)組件數(shù)據(jù)庫，并制備核心傳質(zhì)組件，提升生物反應器效率。
 

　　預期目標：到2027年實現(xiàn)攪拌槳和膜組件等核心傳質(zhì)組件設計與制造，滿足1~20000L級微生物反應器及1~50L干細胞反應器的使用需求；建立面向生物反應器中攪拌體系、灌流膜分離體系等核心傳質(zhì)組件智能開發(fā)體系的專業(yè)數(shù)據(jù)庫，包含不少于30個參數(shù)，如攪拌槳直徑、高度、數(shù)量、角度、轉(zhuǎn)速、不同攪拌組合方式、組件膜材料、膜表面粗糙度、膜組件長度、管徑、流速、壓力等，數(shù)據(jù)量不少于10000條；實現(xiàn)與生物反應器工業(yè)操作系統(tǒng)的數(shù)據(jù)共享。針對小于10L的小規(guī)模生物反應器，在常溫條件下，采用每分鐘一個罐體積的空氣通氣速率(1VVM)和不超過900rpm的攪拌速率，反應器整體的氧傳遞系數(shù)KLa≥800h-1；針對噸級的大規(guī)模生物反應器，在采用通用型罐體與擋板、環(huán)形氣體分布器的條件下，通過優(yōu)化攪拌槳設計，使在相同單位體積功耗和通氣量下，氧傳遞系數(shù)KLa較現(xiàn)有通用型攪拌槳提高10%，等單位體積功耗下的混合時間降低≥5%；針對膜分離體系，全系統(tǒng)剪切速率≤4000s-1，在細胞密度為107個/mL條件下，24h內(nèi)膜通量的損失≤80%，細胞活力損失≤10%，并在應用企業(yè)完成實際應用驗證。
 

　　（七）生物尾氣組分在線監(jiān)測關鍵部件
 

　　榜單任務：攻克尾氣質(zhì)譜儀中的采樣接口、色譜分離和檢測芯片、質(zhì)量分析器等關鍵部件，其中采樣接口需采用快速多流路進樣技術將樣品導入質(zhì)譜儀，保證尾氣采樣的快速切換，提高儀器的快速性與實時性；研發(fā)MEMS色譜分離和檢測芯片，實現(xiàn)對尾氣關鍵組分的有效分離和準確檢測；研發(fā)高精度、低溫漂的四極桿質(zhì)量分析器，保證儀器的高準確性以及高穩(wěn)定性。
 

　　預期目標：到2027年完成采樣接口的研究開發(fā)，實現(xiàn)不少于16個流路的實時切換，流量控制精度≤2%；色譜分離和檢測芯片尾氣關鍵組分分離度≥1.5，定量重復性RSD≤3%；質(zhì)量分析器完成四極桿質(zhì)量分析器的研究開發(fā)，四極桿的綜合精度≤3μm，質(zhì)量穩(wěn)定性≤0.1Da/24h，并在應用企業(yè)完成實際應用驗證。
 

　　三、關鍵工業(yè)操作系統(tǒng)
 

　　（八）生物反應器智能工業(yè)操作系統(tǒng)
 

　　榜單任務：開發(fā)數(shù)據(jù)驅(qū)動的全局智能工業(yè)操作系統(tǒng)，研制過程參數(shù)數(shù)據(jù)采集/智能控制板卡以及板卡應用軟件開發(fā)包，完成板卡可靠性和功能安全性測試驗證；開發(fā)集多源數(shù)據(jù)采集、智能預測及智能調(diào)控于一體的可擴展高性能軟件，包含反應器生物反應過程智能控制、可擴展平行控制、反應過程監(jiān)測與智能反饋等核心功能模塊，實現(xiàn)生物反應器的無人值守和數(shù)據(jù)驅(qū)動的生物反應過程全局智能控制。
 

　　預期目標：到2027年完成生物反應器智能工業(yè)操作系統(tǒng)解決方案開發(fā)，實現(xiàn)智能化監(jiān)測、分析及調(diào)控。硬件板卡支持自主可控通訊協(xié)議，可獨立或與商業(yè)化工業(yè)操作系統(tǒng)聯(lián)機，滿足生物反應器小試、中試和規(guī)模生產(chǎn)智能控制需求。能實現(xiàn)采集/智能控制板卡的平均無故障工作時間≥1000h；控制中心實現(xiàn)每秒萬級以上傳感數(shù)據(jù)的同步接收處理和可視化展示；實現(xiàn)反應過程動態(tài)可視化監(jiān)測和全局多目標智能控制、構(gòu)建1種典型底盤生物智能控制模型，具有智能故障診斷功能，自動故障檢測率≥95%，異常情況通過短信，飛書等渠道主動提醒推送，并在應用企業(yè)完成實際應用驗證。軟硬件均具有自主知識產(chǎn)權(quán)。
 

　　（九）交變切向流灌流系統(tǒng)
 

　　榜單任務：開發(fā)高自動化、高兼容性的交變切向流灌流系統(tǒng)(ATF)；實現(xiàn)實驗室到中試以及大規(guī)模生產(chǎn)應用的標準化接口、細胞的高效截留和連續(xù)化生產(chǎn)、實時數(shù)據(jù)分析及智能控制的ATF系統(tǒng)；開發(fā)基于跨膜壓檢測與實際取樣數(shù)據(jù)融合的深度學習模型，實現(xiàn)中空纖維堵塞情況的精準預測，保證中空纖維長時間正常使用；開發(fā)基于重量及壓力數(shù)據(jù)自動采集功能的智能控制系統(tǒng)，運行參數(shù)匹配外界阻力變化實時調(diào)整補償；開發(fā)基于自動化的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，智能適配不同規(guī)格耗材，滿足從實驗到中試及大規(guī)模生產(chǎn)應用。
 

　　預期目標：到2027年完成交變切向流灌流系統(tǒng)的開發(fā)，適配多種類型耗材，配合3~1000L生物反應器使用，運行周期4~20s可調(diào)，實現(xiàn)流速0.3~75L/min無縫覆蓋，支持生物反應器≥2VVD換液體積，CHO細胞培養(yǎng)最大密度≥108個/mL，活率≥90%。
 

　　素材來源：工業(yè)和信息化部