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Aggregates Sizer 在生物制藥聚集體評價系統中的應用
導 讀
近年來生物制藥市場發展迅速，2018年生物制藥交易價值已超2000億美元，生物制藥已經成為很多制藥企業的關鍵發展戰略方向。在生物藥物研發、生產和使用過程中，由于生物藥物本身性質（如各種蛋白質的特性）、外界溫度、其它物理因素的刺激及異物混入等原因而造成生物藥物的聚集。聚集體的產生不僅影響藥物的療效，還會導致由于生物體的免疫反應而引發的休克等癥狀，嚴重的還會危及生命。因此在生物藥物的整個研發生產過程中，必須對聚集體的粒徑和濃度進行嚴格的檢測和控制。
一、島津生物制藥聚集體檢測應對之道
生物制藥聚集體是指多個單體聚集后的物質，如圖1所示。
圖1 單體的聚集過程
生物制藥領域所產生的聚集體按照粒徑大致可以分為三類：
①肉眼不可見顆粒；
②亞肉眼可見顆粒；
③肉眼可見顆粒。
由于粒徑范圍的限制，測定亞可見顆粒的傳統方式是將多種測定方法組合在一起以覆蓋整個聚集體粒徑范圍，其測定過程復雜，操作繁瑣且費時費力。
圖2 聚集體顆粒范圍
為解決這個問題，島津Aggregates Sizer聚集體分析系統橫空出世，在實現亞可見粒子全范圍測定的同時，對亞可見區粒子濃度（單位：μg/mL）進行精確定量分析。
圖3 島津Aggregates Sizer生物藥物聚集體分析系統
二、島津Aggregates Sizer生物聚集體分析系統的優勢
1. 定量評價顆粒濃度
Aggregates Sizer能夠測定7nm~800 μm范圍內的粒子和聚集體顆粒的粒度，實現顆粒區（40 nm~20 μm）粒子的濃度定量分析（單位：μg/mL）。
2. 高靈敏度聚集體分析
可實現高靈敏度測定，測定濃度106個/mL的1μm粒子，一次分析僅需0.4mL的樣品。
3. 高速定量監測1秒間隔的聚集過程
Aggregates Sizer可實現1秒的間隔連續監測，對各個中間態進行監測，評估反應速率。使用批式池（5mL樣品容量）能夠觀測機械刺激導致的聚集過程。
4. 具有溫控系統及攪拌功能
可在一定溫度條件下實時監測聚集體生成量，了解其穩定溫度。微量樣品池的攪拌功能能夠實現對聚集體的機械刺激，可有效加速分析過程。
5. 可進行超過15小時的連續不間斷測定
儀器能實現超15小時的連續不間斷測定，有效分析亞可見聚集體粒子的時間序列變化。
三、Aggregates Sizer在生物制藥聚集體評價系統中的應用實例
1. 藥物穩定劑對聚集體的抑制效果
在生物醫藥研究中，為防止藥品發生聚集，通常開發藥物穩定劑來阻止藥物聚集體的形成。而藥物穩定劑的效果評估則需要監測聚集體的濃度。在IgG水溶液（磷酸緩沖液pH 7.5）中添加藥物抑制劑L-精氨酸，能夠抑制聚集體的形成（圖4）。
圖4生物制藥穩定劑對聚集效果的影響
2. 機械性刺激對疫苗聚集體的影響
在生物藥品的運輸過程中機械刺激會對聚集反應產生影響，通過批式池的機械攪拌模擬運輸過程，實時檢測了疫苗聚集體在不同攪拌條件下的變化，如圖5所示，隨攪拌時間的延長，疫苗聚集體濃度變少。
圖5 機械刺激對疫苗聚集體的影響
3. 不同pH值溶液對γ-球蛋白聚集體的影響
把γ-球蛋白分別分散到純水、鄰苯二甲酸鹽緩沖液（pH4）、磷酸緩沖溶液（pH7.4）中測定聚集體的粒徑和濃度分布。如圖6所示，聚集體多分布在1 μm至10 μm之間，SVP區域聚集體在純水中最多，濃度約4.4 μg/mL。聚集體在磷酸緩沖液中最少，約0.4 μg/mL，差距達10倍以上。
圖6 不同pH溶液對γ-球蛋白聚集體的影響
撰稿人：宋曉紅
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