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本研究在前瞻性多中心BALTAZAR輕度認知障礙隊列中比較兩種阿爾茨海默病血漿生物標志物pTau181和pTau217在AD臨床轉化中的價值。結果表明pTau181和pTau217均在Aβ+ 群體中較高，在轉化為AD的MCI人群中濃度也較高，使用雙閾值的界定可進行認知能力下降和AD癡呆轉化預測。

研究背景

阿爾茨海默?。ˋD）的核心蛋白Tau存在于許多翻譯后修飾的蛋白同種亞型中。Tau具有許多磷酸化位點，其中許多位于富含脯氨酸的區域，其中一些被認為是有價值的生物標志物，兩個是蘇氨酸181和217位點磷酸化。近年來，許多研究表明血漿 pTau217與腦脊液標志物或PET篩查一樣可以區分AD和其他疾病。pTau217還可以在AD的各個階段區分AD和其他形式的癡呆，如FTLD。

由于商品化原因，并非所有研究人員都可以使用現成的pTau217檢測方法。本研究主要評估第一個商品化檢測方法ALZpath血漿pTau217的應用價值。之前的文章已經表明它在檢測AD病理學方面是準確的。在我們研究中測定其在識別腦淀粉樣變性、認知能力下降和轉變為AD癡呆方面的價值。此外，我們的研究整合了對合并癥的評估，因為BALTAZAR隊列包括旨在監測代謝、營養、糖尿病和心血管風險的生物標志物。重要的是，與pTau181不同，合并癥對表現的影響似乎有限，可能與正常組和病理組之間觀察到的高倍數變化有關。因此，我們提出了用閾值來確認或排除腦淀粉樣變性的存在，這些信息可用于對患者進行分層，以選擇那些將從抗淀粉樣蛋白治療中受益的患者。實驗方法

研究人群

這項研究包括BALTAZAR多中心前瞻性隊列的MCI參與者，所有參與者均接受了臨床、神經心理學、腦部MRI和生物學評估。三年內每六個月對參與者進行一次癡呆轉化情況的評估。從MCI到癡呆的進展是通過評估以下參數來定義的：(i) 認知功能下降簡易精神狀態檢查(MMSE)、(ii) 日常生活活動能力障礙(ADL)和(iii) 臨床癡呆評分框的總和。

血漿pTau測量

使用基于超靈敏Simoa技術的Quanterix方法在HD-X分析平臺上測定血漿pTau。使用商業 Advantage V2.1 試劑盒(#104111)測量血漿pTau181。該測定的檢測下限為 0.019 pg/mL，定量下限為0.085 pg/mL。使用ALZpath開發的新型免疫測定法檢測血漿pTau217，該免疫測定法利用專有的單克隆pTau217特異性抗體。該測定的檢測下限為0.0052 pg/mL，定量下限為 0.06 pg/mL。批內和批間精度分別為 11.4% 和 14.6%。

統計分析

分類變量分析為百分比和計數(% (N))，連續變量分析為平均值和標準差(M (SD))或中位數[25-75百分位數IQR]，并通過χ2檢驗、t檢驗、Mann進行比較-Whitney U檢驗或方差分析。使用了接收操作員特征(ROC)曲線，以轉換作為因變量。使用Delong方法比較曲線下面積(AUC)。實驗結果

1. Aβ-和 Aβ+參與者的血漿 pTau217和pTau181水平

在具有腦脊液淀粉樣蛋白測量值的MCI亞組中，根據參與者的腦脊液Aβ42/40比率將參與者分為Aβ-和Aβ+組。Aβ+中的血漿pTau217和pTau181水平均高于Aβ-中的水平。（pTau217 0.75 [SD 0.34] vs. 0.28 [SD 0.19]，pTau181 3.87 [SD 1.38] vs. 2.6 [SD 1.42]）（圖1AB）。然而，pTau217的倍數變化遠高于pTau181（2.7 比 1.5）。根據Youden指數最佳閾值為pTau217 0.44 pg/mL和pTau181 2.75 pg/mL，AUC在邏輯回歸模型中隨年齡、性別和APOEε4狀態無顯著增加（圖 1CD）。

圖1 根據淀粉樣蛋白狀態MCI中血漿pTau217和pTau181的分布和ROC曲線

2. 血漿pTau217和pTau181預測認知能力下降和轉變為AD風險

對于轉化和未轉化為AD的MCI參與者，pTau217的對應值為0.69 [SD 0.37] vs. 0.41 [SD 0.29] pg/mL，pTau181的相應值為3.81 [SD 1.53] vs. 2.93 [SD 1.39] pg/mL pTau181（表1）。pTau三分位數的Kaplan-Meier曲線說明了通過高血漿pTau217和pTau181預測的轉化為AD癡呆的相對風險（圖2AB）。血漿pTau217和pTau181的第一和第三三分位數之間的風險比(HR)分別為7.37 [95%CI: 4.86-11.16]和3.83 [95%CI: 2.54 - 5.79]。我們還跟蹤了18個月內MMSE的變化（圖2CD）。并發現p217高位、第三三分位數下降幅度最大。三個pTau217三分位數各自預測了不同的認知衰退軌跡。pTau181的差異不太顯著。

圖2 根據pTau181和pTau217三分位數轉換為AD癡呆和MMSE演化

3. 血漿pTau217和pTau181 水平與不同生物標志物和隊列特征的關聯

使用線性回歸方法研究了BALTAZAR隊列基線時收集的血漿pTau濃度與人口或生物因素之間的關系。血漿pTau217和pTau181與BMI和APOE狀態相關（圖3A）。至少一種APOEε4等位基因的存在與顯著較高的pTau值相關（APOEε4陰性和陽性群體之間的t檢驗：p<0.0001）。兩種pTau亞型的水平也與腎功能參數密切相關：肌酐和eGFR（圖B）。兩種異構體的CRP和pTau181的總蛋白是與pTau水平明確相關的其他生物標志物。為了進一步評估腎功能對pTau性能的影響，使用eGFR值對參與者進行分層，腎功能正常、輕度降低或受損（圖3CD）。

圖3 血漿 pTau217 和 pTau181 水平與不同生物標志物和隊列特征的關聯

4. pTau217檢測腦淀粉樣變性閾值的定義

根據ROC分析推導出，在閾值為0.44 pg/mL時，Aβ+檢測的陽性預測值 (PPV) 為 88.5%，陰性預測值 (NPV) 為 84.0%。為了實現 95% 的 PPV，血漿pTau217必須高于0.8 pg/mL，而為了實現超過 95%的NPV，pTau217必須低于0.23 ng/mL。在這兩個閾值下，三年內MCI轉化為AD癡呆的百分比分別為56.8%和9.7%，而MMSE的年下降率為-2.32和-0.65（下表）。

結論

研究結果讓我們看到了AD患者治療方式發生重大變化的曙光。這與血漿標記物pTau217的臨床使用有關，該標記物使用市售檢測方法的性能在識別腦淀粉樣變性方面，以及本文中所示的預測阿爾茨海默氏癡呆癥進展和加速認知能力下降方面都表現出色。這些信息對于最佳患者管理至關重要，包括診斷策略、預防和疾病修飾治療。